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Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese.

Die Entwicklung eines Modells der motorischen Funktion bei Kindern mit Zerebralparese (CP) wurde nicht dokumentiert. Der Zweck dieser Studie bestand darin, ein Modell eines Modells der motorischen Funktion bei Kindern mit CP zu untersuchen und das Modell anzuwenden, um grobmotorische Funktionskurven für jede der 5 Ebenen des Grobmotorik-Klassifizierungssystems (GMFCS) zu erstellen. Eine stratifizierte Stichprobe von 586 Kindern mit CP im Alter von 1 bis 12 Jahren, die in Ontario, Kanada, leben und Rehabilitationszentren bekannt sind, nahm teil. Die Probanden wurden unter Verwendung des GMFCS klassifiziert, und das Modell der motorischen Funktion wurde mit dem Grobmotorischen Funktionsmaß (GMFM) gemessen. Vier Modelle wurden untersucht, um Kurven zu konstruieren, die die nichtlineare Beziehung zwischen Alter und Modell der motorischen Funktion beschreiben. Das Modell, in dem sowohl der Grenzparameter (maximaler GMFM-Score) als auch der Ratenparameter (Rate, mit der der maximale GMFM-Score erreicht wird) für jede GMFCS-Stufe variieren, erklärte 83 % der Variation der GMFM-Scores.

Die Huntington-Krankheit (HD) wird durch eine abnormale Erweiterung von CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen verursacht. Die Entwicklung von Therapien für die Huntington-Krankheit erfordert präklinische Tests von Arzneimitteln in Tiermodellen, die die bei der Huntington-Krankheit beobachtete Dysfunktion und regionalspezifische Pathologie reproduzieren. Wir haben ein neues Knock-in-Modell des Motors der Huntington-Krankheit mit einem chimären Maus/Mensch-Exon 1 entwickelt, das 140 CAG-Wiederholungen enthält, die in das murine Huntingtin-Gen eingefügt sind. Diese Mäuse zeigten im Alter von 1 Monat eine erhöhte lokomotorische Aktivität und Aufzucht, gefolgt von Hypoaktivität im Alter von 4 Monaten und Ganganomalien im Alter von 1 Jahr. Verhaltenssymptome gingen den neuropathologischen Anomalien voraus, die erst im Alter von 4 Monaten intensiv und weit verbreitet wurden. Diese bestanden aus Kernfärbung für Huntingtin und Huntingtin-enthaltende Kern- und Neuropil-Aggregate, die zuerst im Striatum, Nucleus Accumbens und Tuberculum olfactorius auftraten. Interessanterweise erhalten alle Regionen mit früher Pathologie dichte dopaminerge Inputs, was die zunehmenden Beweise für eine Rolle von Dopamin in der Huntington-Pathologie unterstützt.

Formantenfrequenzdaten werden für schwedische Vokale berichtet, die sowohl mit fixiertem als auch mit uneingeschränktem Unterkiefer erzeugt werden. Die Messungen wurden beim ersten Stimmritzenpuls durchgeführt, um die Interpretation der Ergebnisse auf nicht-auditive Feedback-Mechanismen zu beschränken. Die Ergebnisse zeigten, dass die Probanden trotz physiologisch unnatürlicher Kieferöffnungen in der Lage waren, F-Muster innerhalb der Variationsbereiche der normalen Vokale zu erzeugen. Die Ergebnisse werden durch die Hypothese erklärt, dass das „sofortige“ Lernen von höchst ungewohnten Aufgaben, wie z Aufrufen eines speziellen Modells von motorischen Mechanismen, die sich von denen der natürlichen Sprache unterscheiden. Das heißt, es arbeitet in einem kontextsensitiven Modus, um zuhörerorientierte Ziele zu erreichen. Da „Kontexte“ eine im Wesentlichen unendliche Klasse von Ereignissen darstellen, muss die Programmierung „kreativ“ oder in der Lage sein, Bedingungen zu handhaben, die noch nie zuvor erlebt wurden.

Die vorliegende Studie schlägt ein reproduzierbares Modell der experimentellen Degeneration des Modells von Motoneuronen in der Ratte vor. Die Avulsion der ventralen Wurzeln im erwachsenen Lendenmark durchschneidet das Modell der motorischen Axone am Wurzelausgang und führt 80 Wochen später zu einem retrograden Zelltod von 2% des Modells der motorischen Neuronen; dieses Ergebnis folgt einer Reihe von retrograden Veränderungen, einschließlich Chromatolyse, Verlust des Transmitter-Phänotyps und Akkumulation von phosphorylierten Neurofilamenten in Perikarya. An der Stelle der retrograden Verletzung rekrutierte Gliazellen exprimieren sowohl Mikroglia-spezifische Epitope (wie durch die OX-42-Immunreaktivität veranschaulicht) als auch Makrophagen-spezifische Marker (z. B. ED-1-Immunreaktivität). Makrophagenspezifische Marker werden 7 Tage nach der Axotomie besonders intensiv und liefern zusätzliche Hinweise auf eine aktive Phagozytose verletzter Neuronen. Ventralwurzelausriss ist ein sehr nützliches Modell zur Beurteilung von Mechanismen des Todes von Motoneuronen und zum Testen der Fähigkeit von trophischen Faktoren und anderen Mitteln, den Phänotyp zu erhalten und das Überleben zu fördern.

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Umfangreiche Beweise haben ergeben, dass das Kleinhirn eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von Bewegungen spielt. Ein wichtiger Aspekt der motorischen Leistung ist ihr Timing in Bezug auf äußere Reize oder andere Komponenten einer Bewegung. Frühere Studien deuten darauf hin, dass das Kleinhirn eine Rolle beim Timing von Bewegungen spielt. Hier beschreiben wir ein neuronales Netzwerkmodell, das auf der synaptischen Organisation des Kleinhirns basiert und zeitgesteuerte Antworten im Bereich von mehreren zehn Millisekunden bis Sekunden erzeugen kann. Im Gegensatz zu früheren Modellen ergibt sich die zeitliche Codierung aus der Dynamik der Kleinhirnschaltkreise und hängt weder von Leitungsverzögerungen, Arrays von Elementen mit unterschiedlichen Zeitkonstanten noch von Populationen von Elementen ab, die mit unterschiedlichen Frequenzen oszillieren. Stattdessen wird die Zeit aus dem momentanen Körnerzellpopulationsvektor extrahiert. Die Untergruppe der aktiven Körnerzellen variiert aufgrund der negativen Rückkopplung der Körner – Golgi – Körnerzellen zeitlich.

Spinale Muskelatrophie (SMA) wird durch homozygote Mutation oder Deletion des SMN1-Gens verursacht, das für das Survival of Moto Neuron (SMN)-Protein kodiert, was zu einem selektiven Verlust von Alpha-Motoneuronen führt. Menschen haben typischerweise eine oder mehrere Kopien des SMN2-Gens, dessen kodierende Region nahezu identisch mit SMN1 ist, außer dass eine Punktmutation ein Spleißen aus Exon 7 und die Produktion eines weitgehend nicht funktionsfähigen SMNDelta7-Proteins verursacht. Die Entwicklung von Medikamenten, die das anormale Spleißen von SMN2 abmildern, ist ein attraktiver therapeutischer Ansatz für SMA. Vor kurzem wurde ein sterisches Block-Antisense-Oligonukleotid (AO) entwickelt, das ein intronisches Splice-Suppressor-Element blockiert und den Einschluss von SMN2-Exon 7 in Fibroblasten von SMA-Patienten verstärkt. Hier zeigen wir, dass die periodische intrazerebroventrikuläre (ICV) Abgabe dieses AO zu einer erhöhten SMN-Expression im Gehirn und Rückenmark auf bis zu 50 % des Niveaus gesunder Wurfgeschwister führte. Echtzeit-PCR von SMN2-Transkripten bestätigte die AO-vermittelte Zunahme von SMN in voller Länge.

Ein lineares Modell von Timing und Fehlerkorrekturen wurde konstruiert, das auf eine Erklärung der Mechanismen abzielt, die der Leistung einer Versuchsperson in einem experimentellen Paradigma zugrunde liegen, in dem die Aufgabe darin besteht, eine Abfolge von motorischen Handlungen mit einer Abfolge von Stimuli zu synchronisieren. Das Modell besteht aus zwei Fehlerkorrekturmechanismen: (1) Korrekturen der Periode (invertierte Frequenz) der Folge von Antworten; (2) Korrekturen der Phasenverschiebung dieser Sequenz (Synchronisationsfehler). In dieser Arbeit wird der Einfluss der physiologisch begründbaren Modellvariablen und der Anfangsbedingungen auf den stationären Antwortverlauf sowie die Leistungsstabilität des Modells analysiert. Das Modell ist stabil für Fehlerkorrekturverstärkungen im Bereich von 0 bis 2. Der Vergleich mit bekannten empirischen Daten stützt die Annahme, dass vernünftige Werte kleiner als 1 sind. Außerdem wird eine Alternative zum grundlegenden linearen Modell eingeführt, in der der mögliche Charakter von der Prozess der subjektiven Erfassung des Synchronisationsfehlers wird diskutiert.

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Es wird ein Zeitsteuerungsmodell mit geschlossener Schleife vorgeschlagen, das mehrere Phänomene berücksichtigt, die bei Aufgaben beobachtet werden, die die Erzeugung einer Abfolge von motorischen Handlungen synchron mit einer Abfolge von Stimuli erfordern. Im Gegensatz zu den bisherigen Modellen wird zwischen dem Zentralnervensystem eines Probanden zur Verfügung stehenden Variablen (internen Variablen) und extern messbaren Variablen unterschieden und mehrere physiologisch vertretbare interne Variablen einbezogen. Das Modell geht von der Existenz (a) eines internen Zeitgebers aus, der ein Referenzintervall erzeugt, das in einer Motorsteuereinheit zur Zeitsteuerung des nächsten Motorbefehls verwendet wird; (b) eine intrinsische (subjektive) Synchronität, die auf einigen nachträglichen (Rückkopplungs-)Informationen über den bereits ausgeführten Beginn der motorischen Handlung beruht. Es wird ein bidirektionaler Fehlerkorrekturmechanismus angenommen: (1) Periodenkorrekturen (invertierte Frequenz) – das Referenzintervall (Periode) wird zu Beginn der Aufgabe gemäß dem Interstimulus-Onset-Intervall (s) festgelegt und später für Unterschiede korrigiert .

Kraftstoffoptimierer sind Entscheidungsmodelle (Softwareprodukte), die von US-Ladungsspediteuren zunehmend als effektive Tools für das Kraftstoffmanagement anerkannt werden. Unter Verwendung der neuesten Preisdaten von jeder Raststätte berechnen diese Modelle den optimalen Betankungsplan für jede Route, der angibt: (i) welche Raststätte(n) zu benutzen sind und (ii) wie viel Kraftstoff an der gewählten Raststätte zu kaufen ist ( s) um die Betankungskosten zu minimieren. In der derzeitigen Form minimieren diese Modelle jedoch nur die Kraftstoffkosten und ignorieren oder unterschätzen andere Kosten, die von den Entscheidungsvariablen der Modelle beeinflusst werden. Auf der Grundlage der Interviews mit Spediteurmanagern, Lkw-Fahrern und Anbietern von Kraftstoffoptimierern schlägt dieser Artikel ein umfassendes Modell zur Kraftstoffoptimierung von Autotransportern vor, das alle Kosten berücksichtigt, die von den Entscheidungsvariablen des Modells beeinflusst werden. Die Simulationsergebnisse implizieren, dass das vorgeschlagene Modell nicht nur niedrigere Fahrzeugbetriebskosten als die kommerziellen Kraftstoffoptimierer erzielt, sondern auch Lösungen liefert, die aus Sicht der Fahrer wünschenswerter sind.

Die intraspinale Transplantation menschlicher neuraler Stammzellen stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, um die Wiederherstellung der Funktion nach einem Wirbelsäulentrauma zu fördern. Eine solche Behandlung kann dazu dienen: I) trophische Unterstützung bereitzustellen, um das Überleben von Wirtsneuronen zu verbessern; II) Verbesserung der strukturellen Integrität des Spinalparenchyms durch Reduzierung von Syringomyelie und Narbenbildung in traumatisierten Regionen; und III) neuronale Populationen bereitzustellen, um potenziell Relais mit Wirtsaxonen, segmentalen Interneuronen und/oder α-Motoneuronen zu bilden. Hier haben wir die Wirkung der intraspinalen Transplantation von humanen fötalen neuralen Stammzellen (HSSC) aus dem Rückenmark in klinischer Qualität auf die Wiederherstellung der neurologischen Funktion in einem Rattenmodell einer akuten lumbalen (L3) Kompressionsverletzung charakterisiert. Drei Monate alte weibliche Sprague-Dawley-Ratten erlitten eine L3-Wirbelsäulenkompressionsverletzung. Drei Tage nach der Verletzung wurden die Tiere randomisiert und erhielten intraspinale Injektionen von entweder HSSC, nur Medium oder keine Injektionen. Alle Tiere wurden ab dem Tag der Zelltransplantation mit Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Methylprednisolonacetat immunsupprimiert und überlebten acht Wochen.

Wir haben zuvor gezeigt, dass die Verabreichung von Quercetin nach einer Rückenmarksverletzung in einem Rattenmodell eine signifikante Wiederherstellung der motorischen Funktion induzierte. Im selben Modell für Rückenmarkskompressionsverletzungen haben wir nun die Behandlungsdauer mit dem Ausmaß der Wiederherstellung der motorischen Funktion korreliert. METHODEN: Vierundsiebzig männliche Wistar-Ratten wurden acht Versuchsgruppen zugeordnet. Bei den Tieren von sieben Gruppen wurde eine Rückenmarksverletzung in der Mitte des Brustkorbs erzeugt. Quercetin wurde intraperitoneal in Einzeldosen von 25 Mikromol kg(-1) verabreicht. Behandlungsbeginn war 1 h nach der Verletzung. Die Behandlungsdauer reichte von einer einzigen Injektion bis zu 10 Tagen, mit Injektionshäufigkeiten von zwei- oder dreimal täglich. BBB-Werte (Basso, Beattie und Bresnahan) wurden erhalten und die Gewebekonservierung an der Verletzungsstelle wurde analysiert. ERGEBNISSE: Keines der unbehandelten Kontrolltiere erlangte eine zum Gehen ausreichende motorische Funktion zurück. Wenn Quercetin zweimal täglich über einen Zeitraum von entweder 3 oder 10 Tagen verabreicht wurde, erlangten etwa 50 % der Tiere eine ausreichende motorische Funktion zum Gehen zurück.

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Die Steady-State-Analyse wird am kinetischen Modell für den Schaltkomplex des Flagellenmotors von Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]) durchgeführt. Die Existenz und Einzigartigkeit eines positiven stationären Zustands des Systems wird nachgewiesen und es wird gezeigt, warum der stationäre Zustand um die kompetente Phase zentriert ist, ein Zustand des Motors, in dem er auf Lichtreize reagieren kann. Es wird auch gezeigt, warum sich der eingeschwungene Zustand in die refraktäre Phase verschiebt, wenn der eingeschwungene Wert des Reaktionsreglers CheYP ansteigt. Diese Arbeit ist ein Aspekt der Modellierung in der Systembiologie, bei der die mathematischen Eigenschaften eines Modells festgelegt werden.

Das gesamte Spektrum der ursächlichen Faktoren bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) bleibt schwer fassbar, aber oxidativer Stress wird als beitragender Faktor anerkannt. Mutationen in der Cu/Zn-Superoxid-Dismutase 1 (SOD-1), die mit familiärer ALS assoziiert sind, fördern weit verbreitete oxidative Schäden. Mäuse, die die G93A-Mutante von humanen SOD-1-Mäusen exprimieren, zeigen mehrere pathologische Veränderungen, die für ALS charakteristisch sind, und sind daher für die therapeutische Entwicklung nützlich. Die Nahrungsergänzung mit S-Adenosylmethionin (SAM) hat in Mausmodellen der altersbedingten kognitiven Pathologie mehrere neuroprotektive Wirkungen erzielt. Wir untersuchten hier, ob eine SAM-Supplementierung den Verlauf der Pathologie von Motoneuronen bei Mäusen beeinflussen könnte, die mutiertes humanes SOD-SAM exprimieren, das den Krankheitsausbruch um 2–3 Wochen verzögerte. SAM verzögerte auch die Merkmale der Neurodegeneration bei diesen Mäusen und bei ALS, einschließlich der Verhinderung des Verlusts von Motoneuronen und der Verringerung von Gliose, SOD-1-Aggregation und Protein.

Elektromyographische Analysen des präsymptomatischen Verlusts motorischer Einheiten im SOD1-transgenen Mausmodell der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) haben widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Beginns und des zeitlichen Verlaufs ergeben. Wir zeichneten die isometrischen Kräfte der Hinterbeinmuskeln und motorischen Einheiten auf, um die Anzahl und Größe der motorischen Einheiten während der gesamten Lebensdauer der Mäuse zu bestimmen. Die Anzahl der motorischen Einheiten in den schnell zuckenden Tibialis anterior-, Extensor digitorum longus- und medialen Gastrocnemius-Muskeln nahm ab einem Alter von 40 Tagen ab, 50 Tage vor den gemeldeten offensichtlichen Symptomen und dem Verlust von Motoneuronen. Die Anzahl der motorischen Einheiten fiel nach offensichtlichen Symptomen im langsam zuckenden Soleus-Muskel. Die Muskelkräfte nahmen parallel zur Anzahl der motorischen Einheiten ab, was auf eine geringe oder keine funktionelle Kompensation durch Keimen hinweist. Der frühe muskelspezifische Rückgang war auf die selektive bevorzugte Verwundbarkeit großer, schneller motorischer Einheiten zurückzuführen, die von großen Motoneuronen innerviert wurden. Große Motoneuronen sind daher bei ALS am anfälligsten, wobei das Absterben vor den offensichtlichen Symptomen auftritt. Wir schließen daraus, dass die Größe der Motoneuronen, ihrer Axone und der Größe ihrer motorischen Einheit wichtig sind.

Harninkontinenz ist ein schwächender Zustand, der vor allem ältere Menschen betrifft. Ein Hauptmechanismus ergibt sich aus der chronischen Denervation des quergestreiften Harnröhrenschließmuskels mit assoziierter Fibrose. Die Autoren untersuchten das Schicksal von Muskelvorläuferzellen (MPC), die in ein Modell einer gestreiften Harnröhrenschließmuskelverletzung injiziert wurden, das die histopathologischen Veränderungen einer Schließmuskelinsuffizienz reproduziert. Der quergestreifte Harnröhrenschließmuskel älterer männlicher Ratten wurde durch Elektrokoagulation geschädigt. MPC wurden aus Extremitäten-Myofaser-Explantaten isoliert, mit einem Adenovirus infiziert, das das Transgen trägt, das Beta-Galactosidase codiert, und 37 Tage nach der Verletzung in den Schließmuskel desselben Tieres injiziert. Die Tiere wurden 5 und 30 Tage nach der Injektion zur Beurteilung der Schließmuskelfunktion und der Bildung von motorischen Einheiten getötet. Die Elektrokoagulation führte zu einer irreversiblen Zerstörung sowohl der Myofasern des Schließmuskels als auch der Nervenenden mit einer funktionellen Unfähigkeit des beschädigten Schließmuskels, einen Anstieg des Blasendrucks auszuhalten; Atrophie und Fibrose entwickelten sich nach 1 Monat.

Die spinale Muskelatrophie (SMA) der motorischen Neuronenkrankheit im Kindesalter resultiert aus einer verminderten Expression des Survival-Motoneuron(SMN)-Gens. Frühere Studien mit In-vitro-Modellsystemen und niederen Organismen haben nahegelegt, dass geringe Mengen an Smn-Protein pränatale Entwicklungsprozesse in niederen Motoneuronen stören und das neuronale Wachstum, die Axonverzweigung und die neuromuskuläre Konnektivität beeinflussen. Das Ausmaß, in dem diese Entwicklungswege zu selektiver Anfälligkeit und Pathologie im neuromuskulären System von Säugetieren in vivo beitragen, bleibt unklar. Hier haben wir die präsymptomatische Entwicklung der neuromuskulären Konnektivität in unterschiedlich gefährdeten Motoneuronpopulationen in Smn(-/-);SMN2-Mäusen, einem Modell für schwere SMA, untersucht. Wir zeigen, dass reduzierte Smn-Spiegel keine nachweisbare Wirkung auf morphologische Korrelate der präsymptomatischen Entwicklung weder in gefährdeten noch in stabilen motorischen Einheiten haben, was darauf hinweist, dass abnormale präsymptomatische Entwicklungsprozesse wahrscheinlich keine Voraussetzung für spätere pathologische Veränderungen sind.

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Die primäre Hypothese dieser Studie war, dass das motorische Hustenmuster zumindest teilweise durch das medulläre respiratorische neuronale Netzwerk als Reaktion auf Eingaben von „Husten“- und pulmonalen Dehnungsrezeptor-Relay-Neuronen im Nucleus tractus solitarii erzeugt wird. Computersimulationen eines verteilten Netzwerkmodells mit vorgeschlagenen Verbindungen vom Nucleus tractus solitarii zu ventrolateralen medullären Atmungsneuronen erzeugten hustenartige inspiratorische und expiratorische Bewegungsmuster. Aus den Simulationen abgeleitete vorhergesagte Antworten verschiedener "Typen" von Neuronen (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG und E-DEC) wurden in vivo getestet. Parallele und sequentielle Antworten von funktionell charakterisierten Atmungs-modulierten Neuronen wurden während eines fiktiven Hustens bei dezerebrierten, gelähmten, beatmeten Katzen überwacht. Hustenähnliche Muster in Zwerchfell- und Lendennerven wurden durch mechanische Stimulation der intrathorakalen Trachea ausgelöst. Veränderte Entladungsmuster wurden in den meisten Arten von respiratorischen Neuronen während eines fiktiven Hustens gemessen.

Die autosomal-rezessive Mutation mnd2 führt zu einer früh einsetzenden Motoneuronerkrankung mit schnell fortschreitender Lähmung, schwerem Muskelschwund, Rückbildung von Thymus und Milz und Tod vor dem 40. Lebenstag. mnd2 wurde auf Mauschromosom 6 mit der Genreihenfolge kartiert: Zentromer-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. mnd2 befindet sich innerhalb einer konservierten Verknüpfungsgruppe mit Homologen auf dem menschlichen Chromosom 2p12-p13. Spinale Motoneuronen von homozygot betroffenen Tieren sind geschwollen und schwach gefärbt, und die Elektromyographie zeigte eine spontane Aktivität, die für Muskeldenervation charakteristisch ist. Die Myelinfärbung war während der gesamten Neuraxis normal. Die klinischen Beobachtungen stimmen mit einer primären Anomalie der Funktion der unteren Motoneuronen überein. Dieses neue Tiermodell wird für die Identifizierung eines genetischen Defekts, der für Motoneuronerkrankungen verantwortlich ist, und für die Bewertung neuer Therapien von Wert sein.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die motorische Dysfunktionen wie Tremor, Akinese und Starrheit aufweist. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob der Schwimmtest als eine der Verhaltensüberwachungstechniken verwendet werden könnte, um motorische Behinderungen bei 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP)-induziertem Parkinsonismus zu untersuchen zwei Mausstämme, Balb/c und C57BL/6. Mäuse wurden mit unterschiedlichen MPTP-Dosen (10, 20 und 30 mg/kg, zweimal im Abstand von 16 h) behandelt und am dritten Tag der ersten MPTP-Injektion einem Schwimmtest unterzogen. MPTP-induzierter Tremor wurde 30 Minuten lang überwacht, und die entwickelte Akinesie und Steifheit wurden 3 Stunden nach der zweiten MPTP-Behandlung untersucht. Während das erzeugte Tremor und die Akinesie dosisabhängig waren und die Intensität des Tremors bei den beiden untersuchten Mäusestämmen vergleichbar war, war die letztere Reaktion bei C57BL/6 signifikant geringer als die bei Balb/c beobachtete. Die bei Balb/c-Mäusen gezeigte Starrheit war dosisabhängig, nicht jedoch bei C57BL/6.

Verschiedene Hinweise deuten darauf hin, dass amyotrophe Lateralsklerose (ALS) selektiv die Funktion von Motoneuronen beeinflusst, aber elektrophysiologische Veränderungen einzelner Motoneuronen bei ALS müssen noch dokumentiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Erregbarkeit von Motoneuronen in einem transgenen Mausmodell einer familiären Form von ALS getestet, die mit einer Mutation in der Cu,Zn-Superoxiddismutase (Gly 93→Ala) assoziiert ist. Patch-Clamp-Aufzeichnungen des Membranpotentials in Motoneuronen von transgenen Mäusen zeigten, dass sie im Vergleich zu Motoneuronen von Kontrollmäusen mit erhöhter Frequenz und kürzerer Dauer feuern. Die passiven Membraneigenschaften dieser Neuronen waren jedoch äquivalent. Solche Ergebnisse legen nahe, dass eine veränderte Erregbarkeit von Motoneuronen eine ALS-assoziierte Mutation begleitet und dass dies zur Pathogenese der Krankheit beitragen kann.

Validierung eines motorischen Funktionsmodells für Kinder mit Zerebralparese

Die Zellersatztherapie wurde weithin als Behandlung für mehrere Krankheiten, einschließlich Motoneuronerkrankungen, vorgeschlagen. Eine Vielzahl von Spenderzellen wurde für die Behandlung getestet, einschließlich isolierter Präparate aus Knochenmark und embryonalem Rückenmark. Eine weitere Zellquelle, Sertoli-Zellen, wurde erfolgreich in Modellen für Diabetes, Parkinson und Huntington eingesetzt. Die Fähigkeit dieser Zellen, zytoprotektive Proteine ​​zu sezernieren, und ihre Rolle als „Ammenzellen“, die die Funktion anderer Zelltypen in den Hoden unterstützen, legen ihre potenzielle Verwendung als neuroprotektive Zellen nahe. Die aktuelle Studie untersucht die Fähigkeit von in das Parenchym des Rückenmarks injizierten Sertoli-Zellen, Motoneuronen in einem Mausmodell für amyotrophe Lateralsklerose zu schützen. Siebzig transgene Mäuse, die die mutierte (G93A) humane Cu-Zn-Superoxid-Dismutase (SOD1) exprimieren, erhielten vor dem Einsetzen der klinischen Symptome eine einseitige spinale Injektion von Sertoli-angereicherten Hodenzellen in das L4-L5-Bauchhorn (insgesamt 1 × 105 Zellen). .

Ein neu entwickeltes bakterielles künstliches Chromosomen-transgenes Mausmodell (BACHD) reproduziert phänotypische Merkmale der Huntington-Krankheit, einschließlich vorwiegend Neuropil-assoziierter Proteinaggregation und fortschreitender motorischer Dysfunktion mit selektiver neurodegenerativer Pathologie. Es wurde gezeigt, dass eine motorische Dysfunktion der Neuropathologie bei BACHD-Mäusen vorausgeht. Wir untersuchten daher das Fortschreiten der synaptischen Pathologie in Pyramidenzellen und Interneuronen des oberflächlichen motorischen Kortex von BACHD-Mäusen. Ganzzell-Patch-Clamp-Aufzeichnungen wurden an primären motorischen kortikalen Pyramidenzellen der Schicht 2/3 und Parvalbumin-Interneuronen von BACHD-Mäusen nach 3 Monaten durchgeführt, wenn die Mäuse beginnen, eine leichte motorische Dysfunktion zu zeigen, und nach 6 Monaten, wenn die motorische Dysfunktion schwerwiegender ist .

Die Motoneuron-Degenerationsmutation (Mnd) verursacht bei Mäusen eine spät einsetzende, fortschreitende Degeneration der oberen und unteren Motoneuronen. Nach der Etablierung genetischer und umweltbedingter Bedingungen, die die Phänotypen von Mnd/Mnd von +/Mnd-Mäusen unterscheiden, wurde Mnd unter Verwendung von endogenen Retroviren als Marker auf dem proximalen Chr 8 kartiert. Die Kartenposition wurde mit zusätzlichen verknüpften polymorphen Markern bestätigt. Die Outcross/Intercross-Paarungen mit dem Stamm AKR/J, die verwendet wurden, um die Segregation der retroviralen Marker in Bezug auf Mnd zu verfolgen, zeigten auch die Existenz eines Timing-Effekts. Etwa ein Viertel der betroffenen Nachkommen von Mnd/Mnd F2 zeigte eine beschleunigte Erkrankung. Das Mnd-Mausmodell sollte die Untersuchung von Mechanismen ermöglichen, die den Beginn und das Fortschreiten spezifischer neuronaler Degeneration sowohl bei tierischen als auch bei menschlichen neurologischen Erkrankungen beeinflussen.

Die Etablierung menschlicher Zellmodelle der spinalen Muskelatrophie (SMA) zur Nachahmung motorneuronenspezifischer Phänotypen ist der Schlüssel zum Verständnis der Pathogenese dieser verheerenden Krankheit. Hier haben wir ein sehr repräsentatives Zellmodell von SMA entwickelt, indem wir das krankheitsbestimmende Gen, das Survival Moto Neuron (SMN), in humanen embryonalen Stammzellen (hESCs) ausgeschaltet haben. Unsere Studie mit diesem Zellmodell hat gezeigt, dass das Knockdown von SMN die neurale Induktion oder die anfängliche Spezifikation von spinalen Motoneuronen nicht stört. Bemerkenswerterweise war das axonale Wachstum von spinalen Motoneuronen signifikant beeinträchtigt und diese krankheitsähnlichen Neuronen degenerierten anschließend. Darüber hinaus wurden diese Krankheitsphänotypen durch SMN-volle Länge (SMN-FL), aber nicht durch SMN-Delta 7 (ohne Exon 7) Knockdown verursacht und waren spezifisch für spinale Motoneuronen. Die Wiederherstellung der Expression von SMN-FL verbesserte vollständig alle Krankheitsphänotypen, einschließlich spezifischer axonaler Defekte und Verlust von Motoneuronen. Schließlich führte der Knockdown von SMN-FL zu übermäßigem mitochondrialen oxidativen Stress.

 

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